Heilige Huisjes 2025 winnaars: Michiel Schinkel en Titus de Hond

’Zuhal Incedalci en Daan Kremer

‍

Introductie
Wereldwijd vormt sepsis een van de grootste bedreigingen voor de volksgezondheid, met jaarlijks zo’n 49 miljoen gevallen en 11 miljoen gerelateerde overlijdens (1). Naast resuscitatie is infectiebestrijding de belangrijkste hoeksteen van de behandeling van sepsis. Een dogma binnen de sepsis behandeling is het “golden hour”. Elk uur vertraging in de toediening van antibiotica leidt tot een verslechtering van de overlevingskans. Toch?

Golden hour
De term “golden hour” komt voort uit een studie van Kumar in 2006 (2). Deze studie liet zien dat elk uur vertraging in de start van antibiotica was geassocieerd met een vermindering van de kans op overleving met 7,6%. Dit was de basis voor verschillende richtlijnen, onder andere van de invloedrijke “Surviving sepsis campaign” (SCC), om lange tijd aan te raden patiënten met verdenking op sepsis binnen een uur, maar het liefst zo snel mogelijk, te behandelen met antibiotica.

Het is belangrijk om te beseffen dat de studie van Kumar een retrospectieve data-analyse uit de periode 1989-2004 betreft onder Amerikaanse intensive care patiënten met een septische shock, waarbij er al sprake was van recidiverende of persisterende hypotensie voordat antibiotica werden gestart. Deze extreem zieke populatie is niet vergelijkbaar met de sepsis patiënten die wij op de spoedeisende hulp (SEH) en afdelingen zien. Het is daarom de vraag of vroege toediening van antibiotica ook daar zo zinvol is. De twijfel hierover wordt verder aangewakkerd door een systematische review en meta-analyse over vroege antibiotica toediening bij sepsis uit 2015 (3). Hierin viel op dat de bevindingen van Kumar een outlier betroffen. Andere observationele studies op dit gebied laten vrijwel geen meerwaarde zien van vroege antibiotica toediening.

Om duidelijkheid te krijgen over de waarde van vroege antibiotica toediening bij sepsis in de SEH-setting werd tussen 2014 en 2016 de enige grote RCT op dit gebied uitgevoerd in 34 Nederlandse ziekenhuizen, de PHANTASi trial (4). Bij een verdenking op een sepsis werd er gerandomiseerd tussen toediening van antibiotica al in de ambulance, of zoals normaal pas op de SEH. Daarmee werd gemiddeld 96 minuten eerder een antibioticum toegediend in de interventiegroep, maar werd er géén verschil in overleving gezien. De PHANTASi trial geeft tot nog toe het enige gerandomiseerde bewijs voor het effect van vroege antibiotica toediening bij sepsis en wordt daarom gezien als landmark trial (5). Een geüpdatete internationale systematische review en meta-analyse over vroegtijdige antibiotica bij sepsis, met daarin ook de PHANTASi trial, liet in 2020 nogmaals géén meerwaarde zien (6).

Gevolgen
Het stimuleren van vroegtijdige antibiotica toediening bij sepsis zorgt voor onnodig antibioticagebruik. Een Nederlandse studie liet bijvoorbeeld zien dat ongeveer 30% van patiënten met een verdenking op sepsis helemaal geen infectie blijkt te hebben (7). Onnodig gebruik leidt niet alleen tot bijwerkingen en antimicrobiële resistentie, maar lijkt in sommige gevallen ook geassocieerd met een verhoogde mortaliteit. Hoe lager de voorafkans op een bacteriële infectie, hoe hoger de kans op schade door vroegtijdige antibiotica lijkt te zijn, mogelijk door het missen van alternatieve diagnoses (8). Deze theorie wordt ook ondersteund door eenmsubanalyse van de PHANTASi trial, die laat zien dat het dat er mogelijk bij jonge sepsis patiënten toch enig voordeel van vroege antibiotica toediening is, waar dit bij oudere sepsis patiënten vaker schadelijk is (9). Bij deze laatste groep spelen meer comorbiditeiten en is de diagnose vaak onzekerder.

Praktijk
Vanaf 2006 hebben richtlijnen op het gebied van sepsis unaniem geadviseerd om bij elke verdenking op sepsis zo snel mogelijk, maar toch zeker binnen één uur te starten met antibiotische behandeling. Dit advies werd benadrukt door de SSC, welke een hour1 bundel uitbracht met verschillende taken die binnen een uur verricht dienden te worden bij sepsis. Met voortschrijdend inzicht kwam er steeds meer commentaar op deze aanbeveling en hebben grote beroepsgroepen er in 2018 uiteindelijk afstand van genomen (10). De nieuwste richtlijn van de SSC laat nu tot 3 uur de ruimte om initiële diagnostiek te verrichten om een (bacteriële) sepsis aannemelijker te maken, voordat antibiotica gestart hoeven te worden. De ervaring leert echter dat deze nieuwste aanbevelingen en inzichten de dagelijkse praktijk in de Nederlandse ziekenhuizen nog niet overal hebben bereikt. Opmerkelijk genoeg spreekt de meest recente FMS-richtlijn over sepsis in het geheel niet over de waarde van vroegtijdige antibiotica. Zowel tijdens mijn eigen promotietraject als tijdens mijn werkzaamheden als AIOS bij de interne geneeskunde heb ik menig discussie gevoerd over het wel of niet snel moeten starten van antibiotica en word ik vrijwel altijd nog gewezen op het “golden hour”.

Conclusie
Het “golden hour” van sepsis heeft jaren lang de boventoon in de behandeling gevoerd, gebaseerd op minimaal bewijs, bij een populatie die niet vergelijkbaar is met waar we dit beleid toepassen. Het zeer vroegtijdig toedienen van antibiotica bij sepsis verdiend daarom dus eigenlijk geen goud, maar is in een deel van de gevallen echt fout.

‍

Stopt u er ook mee?

‍